慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于造血于细胞的恶性增殖性疾病，占全部白血病的13%，成人发病率1~2/10万，以9号和22号染色体易位形成的费城染色体(Ph)为特征



　　耐药性可分为原发性和继发性，原发性指从用药开始即缺乏对药物的血液学和细胞学的反应；继发性即获得性耐药，是指患者在对药物出现反应后又出现的疾病进展。

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　　导致耐药的原因是BCR-ABL的突变。伊马替尼是ATP的竞争性抑制剂，其吡啶和咤啶环占领BCR-ABL激酶非活化构象上的ATP结合位点，阻碍 ATP的鸟嘌呤与BCR-ABL结合。这种精密的结合容易被 BCR-ABL的突变打乱，形成伊马替尼不能结合的BCR-ABL激酶活化构象。

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　　基因放大是导致耐药的另一个重要原因BCR-ABL基因的放大导致BCR-ABLmRNA 水平的上调，最终导致BCR-ABL蛋白增多，这种情况将还原致癌信号传导通路。在一部分患者群中，耐药的产生可能是由于激活了其他传导通路引起的，特别是SFKs。它可以增加BCR-ABL活性结构的稳定性，使伊马替尼不能与之结合。

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　　另一个导致耐药的重要原因是蛋白外流，从而导致细胞内的治疗剂量下降到最适剂量以下。不商于伊马替尼，达沙替尼不是外流蛋白-多重耐药蛋白(MDR1)的底物，所以其活性不受影响。




　　达沙替尼对Src和 BCR-ABL有双重抑制作用，相对于伊马替尼，明显提高了患者的生存率。Src抑制剂还可以使SFKs家族中的 Lyn低表达，有效克服SFKs传导通路导致的耐药。与伊马替尼相比，达沙替尼能够穿过血脑屏障，从而对中枢神经系统受累的 CML患者可能有效。依其高效能可以推断，达沙替尼低剂量即可达到疗效，具体剂量和疗效有待于更多临床试验的开展。